nmn新功效作用之“改善抑郁”,补充NAD+合成酶

 科技前沿     |      2020-09-08

人生之中不如意之事十之八九,抑郁症成为了现代部分人的一大烦恼,了解NMN的朋友都知道NMN的效果强大,堪称“抗衰老神器”,那么NMN能不能改善抑郁行为呢?其科学机理又是怎样的呢?

NMN改善抑郁

NMN增强NAD+合成酶,改善抑郁行为:

据世卫组织报道,抑郁症影响着全球2.64亿人的生活,成为了全球总体疾病负担的主要来源。今年底发表于Journal of Affective Disease期刊的一项研究表明:β-烟酰胺单核苷酸(NMN)能够改善皮质醇(CORT)诱导的抑郁症小鼠病情[1],还能增强NAD+合成限速酶NAMPT的活性。

CORT:皮质酮,注射CORT是公认的抑郁症小鼠建模方法

01

研究背景:抑郁症疗法

人类最早关于抑郁症的记录可追溯到公元前2000年,彼时抑郁被认为由魔鬼引起,疗法简直不可思议(下图)......直到20世纪,大家才意识到抑郁属于生理疾病,该观点促进了抗抑郁药的研发,为患者们带来曙光。

目前,药物是治疗抑郁的主力军。

这些药物用于调节患者大脑紊乱的单胺类物质:血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等,它们具有影响情绪、经历,塑造世界观的作用。照理说这些药物够“对症”了,然而临床实战结果却是见效慢、易复发——这说明我们对抑郁症的机制认识还不够完善。

近几年的研究提出了“对付”抑郁的新角度:抑郁症或许并不只是神经内分泌疾病,也是一种线粒体功能障碍疾病[2]。

02

研究假设:抑郁症是线粒体病

线粒体功能障碍可由慢性压力引起,它影响细胞外基质蛋白,并引起氧化应激,导致脑神经发生病变,引发抑郁[2]。NMN在其他非抑郁症的神经疾病研究中,曾被证实能改善线粒体功能,因此,NMN可能是潜在的抑郁症治疗分子[1]。

在此认知基础上,本文作者设计了如下实验方案:????

03

研究结果:代谢和行为学的改变

研究员对3组小鼠的代谢、行为学进行了测定与统计,结果发现,NMN改善抑郁小鼠的能量代谢和线粒体功能,并矫正了小鼠的消极行为。

1.NMN改善抑郁小鼠海马区的线粒体功能

No.1

NMN使CORT抑郁小鼠海马区ATP增多

海马区是抑郁受损最严重的脑区,其神经元萎缩丢失、神经突触连结减少是抑郁症的病理标志。本研究发现:CORT抑郁小鼠海马区ATP浓度降低,而使用NMN治疗可显著改善ATP产量。

Con:空白组,CORT:抑郁组,CORT-NMN:抑郁治疗组

抑郁小鼠的ATP是怎样被NMN升高的呢?作者进行了进一步的原理研究。

No.2

NMN升高ATP的原理:NAMPT酶、ATP合成酶和SIRT3

A:NAMPT酶活性,B:NAD+浓度,C:SIRT3活性,D:ATPase活性,E:GDH活性,F:IDH2活性

研究显示,NMN升高线粒体ATP产量的原理主要有3:????

1.NMN通过增加NAMPT(NAD+合成的限速酶)酶活性,增大了NAD+浓度;

2.NAD+激活组蛋白去乙酰化酶SIRT3,造成GDH(谷氨酸脱氢酶)、IDH2(异柠檬酸脱氢酶)等酶活性增强,激发能量代谢最重要的反应步骤——三羧酸循环;

3.ATP合成酶(ATPase)活性被NMN上调。

以上3点机制共同造成线粒体ATP合成增加。

作者还采用敲低SIRT3(即降低其功能)的神经细胞反向验证了该结论。在正常星形胶质细胞中加入NMN,能增高NAD+浓度,增强NAMPT、ATPase活性,增大ATP产量。当该细胞SIRT3被敲低,NMN对ATP、ATPase的影响大减,说明NMN主要通过激活SIRT3,达到增加神经细胞线粒体ATP的效果。

但敲低SIRT3并不影响NMN提高NAMPT酶活性、增大NAD+浓度的效应,证明这两点不是通过SIRT3机制实现的。

综上,抑郁小鼠的海马区线粒体ATP浓度较低,而使用NMN能够显著改善ATP含量、线粒体功能,原理是:NMN通过增加NAD+浓度活化SIRT3,促进三羧酸循环;NMN提高海马区NAMPT酶活性,增加NAD+生成。

2

NMN改善抑郁小鼠肝脏代谢、肝细胞线粒体功能

肝脏已被证实和抑郁密切相关,肝代谢紊乱造成抑郁、焦虑的患病概率增大;抑郁症患者罹患肝病、死于肝病的风险也更大[3]。

作者发现,抑郁小鼠服用NMN后,肝脏有169种代谢物的浓度发生变化。其中腺苷、谷胱甘肽增高最明显——二者与线粒体功能相关;D-阿拉伯糖基-1,4-内酯、二十二碳五烯酸、花生四烯酸、牛磺酸等脂质减少最明显,它们与脂肪合成有关。

这些结果证明:口服NMN能够减少抑郁症小鼠的脂肪合成、堆积,改善肝脂代谢。

为了确认抑郁小鼠肝脏的线粒体功能是否真的被NMN改善,作者检测了ATP生成,和大脑海马区一样,它被CORT损害,被NMN“拯救”。

在海马区被验证的NMN升高ATP的3个机制(NAMPT酶活性、ATP合成酶活性、SIRT3)也在肝脏行得通:????

综上, NMN能改善CORT抑郁小鼠肝脏的线粒体功能和脂代谢,并提升肝脏NAMPT酶活性。

3

检验抗抑郁效果:小鼠的积极性/求生意志

我们前面提到线粒体未来可能成为抑郁的治疗靶标,NMN虽能改善线粒体功能,但既然是抗抑郁,能改善情绪才是“硬道理”。

人类的抑郁程度可以在医疗机构通过抑郁量表进行评估,小鼠的抑郁程度则通过行为学实验评估。本研究选择了强迫游泳和尾部悬挂实验,评判小鼠的抑郁程度。

A、B:抑郁小鼠(CORT)在游泳、悬挂时静止更久;C、D:NMN的治疗作用

从上图 A、B得知,在强迫游泳、尾部悬挂实验中,CORT抑郁组比非抑郁组(Con)态度更消极(静止时间更长)。C、D表明,CORT-NMN治疗组大大提高了小鼠积极性,减少了静止时间。

综上,本部分研究表明,口服NMN能够显著提高小鼠积极性,减轻抑郁行为。