ihealth奥尼之顿nmn:2020新年NMN双喜临门

 科技前沿     |      2020-04-04

  2020年,注定是一个不平凡的春节,新型冠状病毒来势汹汹,中国乃至世界所有人的目光和能量似乎都聚焦在新冠肺炎。与此同时,以“长寿药”著称的NMN再次成为学术界的明星,仅仅2020年2月就有三篇相关文章发表:调节炎症衰老、逆转神经细胞衰老和挽救女性生育能力的功能。抗衰老药物也登上了《麻省理工科技评论》科技权威榜单。

  三篇最新研究

  

  一、衰老可控制,生命可逆转

  Chen的团队在过去的几年里陆续发现干细胞中许多因为衰老而造成的功能损耗是可以被逆转的。而这次他们更是直接在实验中发现了一个分子“遥控器”,这个“遥控器”所控制着的,是两项十分关键的衰老相关症状——慢性炎症和胰岛素抵抗。

  

  2020年2月6日这项研究被发表在Cell的子刊Cell metabolism上。文章阐述有充分的证据表明,衰老的速度可以减缓,但仍不清楚在多大程度上衰老相关的情况可以逆转。免疫和代谢的界面如何影响糖尿病大流行在很大程度上是未知的。在这里,研究发现NLRP3,一种模式识别受体,在巨噬细胞中被乙酰化修饰,并被SIRT2,一种NAD+依赖性脱乙酰基酶和一种代谢传感器去乙酰化。他们开发了一种基于细胞的系统来模拟老化相关炎症,一种定义的共培养系统来模拟老化过程中炎症环境对代谢组织中胰岛素抵抗的影响,以及老化小鼠实验证明SIRT2和NLRP3去乙酰化可以预防和靶向逆转老化相关炎症炎症和胰岛素抵抗。这些结果证实NLRP3炎症小体乙酰化开关的失调是衰老相关慢性炎症的一个来源,并强调了衰老相关慢性炎症和胰岛素抵抗的可逆性。

  在人类的衰老过程中,压力因素和环境毒素会导致自身的免疫系统过度的、非正常的运行进而形成慢性炎症。同时,慢性炎症又会反过来促进衰老过程。不但如此,慢性炎症在如糖尿病、阿兹海默症、帕金森症、癌症等的引发中也扮演着重要角色。

  此次Chen团队发现,在小鼠的免疫系统中存在着一个开关。一旦被激活会持续引发慢性炎症。在特定物质的干预下,它又可以被重新关上,此前它所引发的炎症也会随之消失。

  体外实验首先发现NLRP3会在巨噬细胞中被乙酰化,而 SIRT2可以将NLRP3脱乙酰化。后续的实验则确认NLRP3的乙酰化/脱乙酰化会引发/抑制NLRP3炎症小体的组装和激活。而这会控制打开生产各种促炎性细胞因子,他们用不同的语言传达同一类信息给不同的对象,比如不同器官中的不同细胞,但是信息就一个核心作用:身体发炎。而SIRT2则会把这个控制器掰回原位,之后NMN加盟炎症也会停止。

  通过基因技术敲除小鼠的SIRT2基因,研究发现SIRT2对于在衰老过程中维持葡萄糖代谢和胰岛素抵抗是有效的。

  

  SIRT2被敲除的老年小鼠(KO)的血糖相较于正常老年小鼠(WT)在正常喂食两年后,血糖(A)和胰岛素水平(B)更高。而IL-18细胞因子在KO组中的提升(F)显示KO组有更严重的慢性炎症。结合其他数据,支持SIRT2对于在衰老过程中维持葡萄糖代谢和胰岛素抵抗是必要的这一结论。

  

  SIRT2被敲除的老年小鼠(KO)的血糖相较于正常老年小鼠(WT)在正常喂食两年后,血糖(A)和胰岛素水平(B)更高。而IL-18细胞因子在KO组中的提升(F)显示KO组有更严重的慢性炎症。结合其他数据,支持SIRT2对于在衰老过程中维持葡萄糖代谢和胰岛素抵抗是必要的这一结论。

  实验的最后,研究者使用辐射将老年小鼠的免疫系统彻底摧毁,然后通过注射经过改造的造血干细胞,使老年小鼠获得一种无法乙酰化的NLRP3,小鼠的开关变成了被永久关闭的状态。6周后,这批老年小鼠的葡萄糖代谢,慢性炎症水平都得到了明显的逆转。

  二、NMN可帮助高龄女性恢复生育能力

  衰老是一个连续全面的过程。身体在成年那一刻起就进入了一个全面的衰老阶段。因为生理上的复杂性,不同的部位、不同的器官、不同的细胞都有自己不同的衰老方式和衰老速度。

  女性生育能力的一个核心前提就是健康的卵细胞。而卵细胞的健康状态,甚至存在本身,都被卵母细胞的质量所决定。新南威尔士大学和哈佛大学等团队合作完成的研究发现,因衰老造成的卵母细胞质量下降可以通过NMN的摄取得到恢复甚至逆转,恢复生育能力。

  

  2020年2月18日在Cell子刊 Cell Reports上发表。

  研究通过对照试验,发现老年卵母细胞中的NAD+水平有明显降低。而通过为期4周的NMN饮水摄入(2g/L),NAD+的水平有显著的回升。同时,多项反应卵母细胞质量的指标也表现出明显的逆转,显示NAD+水平与卵母细胞质量有密切关系。

  

  C:年轻与老年小鼠卵母细胞中NAD+水平差异(间接)

  D:正常与NMN摄入的老年小鼠卵母细胞中NAD+水平差异(间接)

  得出以上结论后,研究开始关注能否利用NAD+逆转老年小鼠卵母细胞质量,提升老年雌性小鼠的生育能力。

  对老年小鼠进行不同时长的NMN饮水摄入后(2g/L),科学家回收了小鼠的卵母细胞,并对其进行了体外受精。

  结果发现,小鼠摄入NMN的时间越长,其卵母细胞的囊胚形成率和囊胚内细胞团发育两项指标的提升越显著。这两项指标是预测最终怀孕成功率的重要因素,它们的提升间接说明了生育能力的提升。

  科学家将老年小鼠分为了三组:

  第一组:无NMN摄入组;第二组:0.5g/L NMN摄入组;第三组 2g/L NMN摄入组

  经过4周的摄入期后,开始允许三组老年雌性小鼠与生育能力健康的雄性小鼠进行交配。

  数据显示,相对于无NMN摄入组,0.5g/L NMN摄入组的怀孕率,活产率,产仔数均得到了极其巨大的恢复提升。然而前期细胞实验反复被表明有效的2g/L的NMN摄入量则在“临床”角度对老年雌性小鼠的生育能力没有起到作用。

  

  J,K: 活产率:0.5g/L组有显著提升,但是2g/L组相对于普通老年小鼠无显著变化

  L,M: 产仔数:同上

  哎?

  如果把目前的数据梳理起来,我们就可以这么圆,我们则可以建立这样一个假设:NMN在提升老年卵母细胞质量的同时,可能会对其他生育相关功能造成不良影响。这其中的机理,可以预见将成为今后此方面研究的重点。

  从这项实验的数据来看:

  NMN的摄入存在一个最佳值。仅有在正好达到这个最佳值时,NMN才会从临床角度对老年生育能力的恢复有显著帮助。

  那么NMN会不会对子代的发育有影响呢?

  进一步的实验得知:即便是在大剂量(2g/L)的摄入条件下,子代小鼠从生理指标和行为表现上均没有体现出任何不良影响,增益方面也仅仅是非常微妙的肌肉含量提升。说明母代NMN摄入对子代发育并没有什么影响。

  此项研究发现NAD+水平是导致衰老相关的卵母细胞质量下降的重要因素。而通过对NAD+前体NMN的恰当摄入,卵母细胞的质量可以得到显著的逆转,帮助老年雌性小鼠实现生育能力的再获取,并且对其后代没有表现出任何健康方面的不良影响。

  三、NMN可改善衰老神经

  在衰老中体内的NAD+水平会显著的下降,引发多种衰老相关的症状。其中之一:神经血管内皮细胞老化,它会阻碍大脑的功能,影响我们的记忆和学习能力,最终造成神经血管性认知功能障碍。

  NAD+下降引起的衰老问题,补充NMN总不会错。于是一支来自美国的科学家团队于2019年进行了一项实验,他们发现NMN可显著恢复老年小鼠的神经血管状况和认知功能水平。

  

  2020年2月13日发表在《GeroScience》上的文章中研究者首先对老年小鼠进行了为期两周的NMN腹腔注射(500mg /kg)。之后通过转录组测序技术,发现相较于普通老年小鼠,注射过NMN的老年小鼠有590种神经血管相关的基因的表达发生了变化,其中204种的表达水平恢复到了年轻小鼠水准。

  

  普通老年小鼠与NMN老年小鼠mRNA表达差异对比,红色代表表达被恢复至年轻小鼠水平的基因,灰色代表被回复但未达到轻水平的基因。

  更为重要的是,通过进一步的对比两组小鼠(普通老年小鼠和NMN摄入老年小鼠),研究者发现衰老会改变多个关键的SIRT1调控基因的表达,而NMN则可以将这些改变中的绝大多数恢复至年轻状态。结合其他数据和NMN能帮助老年小鼠恢复认知障碍这一信息,总结出NMN的神经血管保护能力是通过激活SIRT1实现的。

  通过分析老年小鼠的神经血管转录组变化以及模型预测,研究者认为SIRT1在这其中的作用主要有3点:

  No.1线粒体功能恢复

  线粒体功能衰退是衰老现象的主要原因。此前有研究发现,神经血管内皮细胞的线粒体功能障碍会对脑血流造成巨大影响。通过分析线粒体电子传递链(ETC)相关基因的表达调控,数据显示衰老会严重下调ETC相关基因的表达,而NMN则可以将这些基因的表达上调回年轻状态。说明衰老确实会引起神经血管单元中线粒体的基因表达的异常,并且这些异常可以被NMN修复。

  

  GSEA结果: a:老年组在右边的显著上升显示ETC相关基因表达的下调。b:NMN组左边的上升说明ETC相关基因的上调。两者趋势相反。

  可见老年组相对于其他两组在ETC相关基因表达上的区别明显。而NMN组的表达谱与年轻组高度相似。

  No.2防止细胞凋亡

  细胞凋亡指细胞在特定条件下主动消亡。

  研究发现内皮细胞的凋亡会改变脑微血管结构,从而大幅度的影响神经血管功能。研究分析了细胞凋亡相关基因的表达,发现老年小鼠更倾向于上调促进细胞凋亡的基因表达,与之相反,NMN小鼠更倾向于下调这些基因的表达。

  

  GSEA凋亡相关基因表达结果,可见老年组(a)下调抗凋亡相关基因表达上调亲凋亡相关基因表达。而NMN组(b)表现去相反趋势。

  No.3消除炎症

  以内皮细胞活化为特征的慢性炎症是所有血管老化的标志之一。经过分析老年小鼠血管内皮细胞活化相关基因,研究发现在老年小鼠的内皮活化相关基因中,亲内皮活化的表达会被上升,而抗内皮活化的表达则会被下降,使整体基因表达谱更倾向于引发慢性炎症。与之相反,NMN老年小鼠与内皮细胞活化相关的基因表达几乎变回了年轻小鼠的状态,显著倾向于抑制慢性炎症。

  GSEA内皮活化相关基因分析结果(a,b):内皮活化为血管慢性炎症的特征之一。可见老年组(a)下调抗炎症相关基因表达上调亲炎症相关基因表达。而NMN组(b)表现出反趋势。c:老年组相对于其他两组在内皮活化相关基因表达上区别明显。而NMN组的表达谱与年轻组高度相似。

  随着衰老,整体的基因表达会慢慢变的让免疫系统更容易产生炎症、细胞更容易发生凋亡、线粒体更容易出现氧化应激。这项研究基于之前NMN可以在小鼠中改善年龄相关的血管性认知功能障碍这一发现,进一步发现NMN通过激活SIRT1恢复了神经血管中线粒体的功能、抑制了细胞凋亡,并且缓和了慢性炎症。

  《麻省理工科技评论》科技权威榜单

  2020年2月26日《麻省理工科技评论》一年一度的“十大突破性技术”(TR10)榜单如期而至。

  

  上自2001 年起,《麻省理工科技评论》每年都会评选出当年的“十大突破性技术”,这份在全球科技领域举足轻重的榜单曾精准预测了脑机接口、智能手表、癌症基因疗法、深度学习等诸多热门技术的崛起。当然,与其说是“预测”,不如说是《麻省理工科技评论》站在全球科技最前沿,目睹了科技创新的百年变迁后的一种沉淀,是对科研迈向产业的可行性分析,是对技术商业化及影响力的研判。

  和往年一样,这份充满未来感的榜单尝试在每一年的年初定义接下来最值得关注的 10 个技术方向,但编辑部每年都在尝试为这份极具影响力的年度策划创造更多新鲜感。例如,在去年,他们就请到比尔 · 盖茨(Bill Gates)先生作为客座评选人,全程参与评选工作。

  2020年站在新十年和旧十年的接力点,《麻省理工科技评论》这份榜单又会出现怎样的惊喜?

  2020 年《麻省理工科技评论》全球十大突破性技术榜单包括:防黑互联网、超个性化药物、数字货币、抗衰老药物、人工智能发现分子、超级星座卫星、量子优越性、微型人工智能、差分隐私、气候变化归因共 10 大突破性技术。

  抗衰老药物出现在这个排行版中,使得人类对于“长生不老”的梦想变为现实的步伐又近了一步。

  

  抗衰老药物

  重大意义:诸如癌症、心脏病和失智症等许多不同疾病或许都可以通过延缓衰老来治疗。

  

  科研工作者正在加大努力,以研究与衰老相关的许多疾病(例如心脏病、关节炎、癌症和失智症)是否可以通过特殊手段来延缓其发作。

  而NMN这颗“长寿药”界的新星,相信能在其中展现出它耀眼的光芒来。