哈佛医学院:NMN可逆转血管衰老,增强运动耐力!

 科技前沿     |      2020-10-14

  俗话说,血管年龄反映真实年龄,那么逆转血管老化是否可以恢复青春活力呢?答案似乎是肯定的。哈佛医学院的研究人员证实了血管老化及其对肌肉健康的影响的背后的关键细胞机制,并成功逆转了生物的这个进程。相关结果于2018年3月2日发表在Cell期刊上,题目为:Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging[1]。

  这项研究发现了存在于肌肉和血管,并保持两个组织健康的正常交互作用中的障碍。

  科学家们利用体内存在的两种分子的合成前体NMN,成功地逆转了衰老小鼠的血管萎缩和肌肉萎缩,增强了它们在运动耐力。该研究小组声称:这项成果为研发人类相关疗法铺平了道路。哈佛医学院遗传学系教授兼Paul F. Glenn衰老生物学中心副主任,研究员David Sinclair说:“我们发现了一种方法,可以通过增加体内存在的分子(NMN)来逆转血管衰老,从而增强运动耐力。”

  澳大利亚悉尼新南威尔士大学医学院的Sinclair教授补充道:“该方法促进了血管生长,增强了血管耐力,从而增强了小鼠的耐力,为人类治愈由血管老化引发的疾病奠定了基础。”研究人员提醒,由于生物学上的重大差异,许多在小鼠体内被证实有前景的治疗对人类却没有同样的作用。然而,这项研究成果足以支持进行人体试验。并且Sinclair表示,临床安全性试验已经在进行中。

  血管年龄=实际年龄

  Sinclair及其团队着手揭开一种必然的生物学过程——衰老背后的机制。随着年龄的增长,我们逐渐变的衰弱。一系列微妙的戏剧化的生理变化加速了这种不可避免的生理性衰退。我们的细胞内部究竟发生了什么,才导致了衰老这种生物变化?这一问题困扰了Sinclair团队多年。随着年龄的增长,我们体内最小的血管逐渐萎缩死亡,血流减少,器官和组织氧化受损。血管老化诱发了一系列疾病,如心脏和神经疾病、肌肉萎缩、伤口愈合障碍和全身虚弱等。科学家们已经了解,流向器官和组织的血流量减少会导致毒素的积累和低氧。血管内皮细胞,维持着血管的健康生长,向器官和组织输送负载富氧和丰富营养的血液。但是随着这些内皮细胞的老化,血管萎缩,新血管不能生成,流向身体大部分部位的血液逐渐减少。由于肌肉血管化程度高,并依赖大量的血液发挥功能,以至于这种动态变化在肌肉中尤为突出。随着年龄的增长,肌肉开始萎缩和虚弱,这种症状被称为石棺症。定期的锻炼可以减缓这种症状,但是逐渐地,运动也改变不了了。Sinclair和他的团队想知道:是什么限制了血液流动并加速了这一不可避免的衰退?为什么运动也不能维持肌肉的活力?这种过程是可逆的吗?研究小组发现,在一系列实验中,随着内皮细胞失去Sirtuin 1(SIRT 1)这种关键蛋白,血液流量开始减少。先前的实验证实,SIRT1可以延缓衰老,延长酵母和小鼠的寿命。NAD+的丢失引起了SIRT1的丢失,NAD+是一个多世纪前发现的蛋白质间相互作用和DNA修复的关键调节因子。Sinclair团队先前的研究表明,NAD+也随着年龄的增长而下降,降低了SIRT 1的活性。

  这项研究表明NMN和NAD+和SIRT1在血管和肌肉细胞的血管壁内皮细胞之间交互中起到了关键的作用。具体来说,在幼鼠肌肉中,SIRT 1信号被激活并产生新的毛细血管,毛细血管是体内最细小的血管,为组织和器官提供氧气和营养。然而随着时间的推移,NAD+/SIRT1活性降低,血液流动也随之减少,导致肌肉组织乏养,缺氧。事实上,当研究人员敲掉幼鼠内皮细胞的SIRT1基因,他们观察到,与正常小鼠相比,SIRT1基因敲除小鼠的毛细血管密度和数量的明显减少,运动耐力减弱,只能跑一半的距离。

  为了确定SIRT1在运动诱导血管新生中的作用,研究人员观察了SIRT1基因敲除小鼠对运动的反应。经过一个月的训练,与同龄小鼠相比,在运动中SIRT 1基因敲除小鼠的后腿肌肉的血管新生能力明显减弱。SIRT 1似乎是从肌肉到血管传递生长因子信号的关键信使。缺乏SIRT 1的内皮细胞对运动肌肉释放的促生长蛋白失去敏感性。“就好像这些细胞对肌肉发出的信号充耳不闻” Sinclair说。他补充说,这一现象表明与年龄相关的SIRT 1丢失会导致肌肉萎缩和血管死亡。该实验揭示了SIRT1在运动诱导血管新生的关键作用,故而研究人员想知道是否提高SIRT1水平会刺激血管生长并延缓肌肉萎缩。

  科学家们把目光集中在NAD+上,NAD+是一种存在于多种生命体中的保守分子,随着年龄的增长而下降,曾被证实能刺激活化SIRT 1。该研究的第一作者Abhirup Das说:“我们推测NAD+水平的下降会降低SIRT 1的活性,从而影响衰老小鼠的血管新生能力。”他是Sinclair实验室的博士后研究员,目前是哈佛医学院的访问学者和南威尔士大学医学院的博士后研究员。

  为了检验这一设想,科学家们使用化合物NMN——NAD+前体,在修复细胞DNA和维持细胞活力方面发挥了重要的作用[2]。在细胞实验中,人和小鼠的内皮细胞经NMN处理后,生长能力增强,细胞死亡率降低。在动物实验中,研究人员向一组20月(大致相当于人类年份的70岁)的小鼠注射给药NMN。NMN的治疗可使幼鼠的毛细血管数量和密度恢复正常。肌肉的血流量也显著增加,并且肌肉的血液供应明显高于未接受NMN的同龄小鼠。

  最显著的是增强了衰老小鼠的运动能力。研究显示,与未治疗组小鼠相比,治疗组小鼠的运动能力提高了56%~80%。NMN治疗组小鼠平均奔跑430米,约1400英尺,而未治疗组小鼠只能奔跑240米,约780英尺。为进一步增强NMN的作用,研究人员在治疗方案中添加了第二种化合物,即硫氢化钠(NaHS),它是硫化氢的前体,也能提高SIRT 1的活性。一组32月的小鼠——大约相当于人类年的90岁——综合治疗4周后,平均奔跑距离是未治疗老鼠的两倍。相比之下,NMN单药治疗的小鼠平均奔跑距离是未治疗的小鼠的1.6倍。

  “组合疗法真的会使这些老的小鼠的奔跑能力加倍,这是非常有趣的。”哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院遗传学和复杂疾病副教授,该文章作者之一James Mitchell教授说。Mitchell及其团队发表在同一期Cell上的研究还发现NaHS可以促进小鼠肌肉的血管新生。有趣的是,NMN治疗并没有改善久坐幼龄小鼠的血管密度和运动能力。然而,它确实增加了锻炼一个月的小鼠的血管生成和运动功能。Das说:“这一现象揭示,年龄在血管和肌肉的交互中起着至关重要的作用,NAD+和SIRT 1的缺失是导致中年后运动功能丧失的原因。”

  研究人员表示,他们的发现可能会为未来的治疗发展的铺平道路,这对数百万老年人来说是值得期待的,因为对他们来说,经常的体育锻炼是不现实的。“假如你是一名运动员,你是会拒绝的”Sinclair说,”但对于那些坐轮椅或行动不便的人呢?”

  这个团队的目标是重复这一实验结果,并最终开发基于NMN的小分子药物,该药物可以模仿运动功能,增加肌肉和组织的血液和氧供给。该疗法甚至可能有助于器官的血管新生,这些组织损伤的器官,缺血、乏氧,是心脏病和缺血性中风发病的常见诱因。

  George Huang, Michael Bonkowski, Alban Longchamp, Catherine Li, Michael Schultz, Lynn-Jee Kim, Brenna Osborne, Sanket Joshi, Yuancheng Lu, Jose Humberto, Trevine-Villareal, Myung-Jin Kang, Tzong-tyng Hung, Brendan Lee, Eric Williams, Masaki Igarashi, James Mitchell, Nigel Turner, Zolt Arany and Leonard Guarente为共同研究者。

  这项工作同时得到了Glenn医学研究基金会(GrantRO1AG028730和RO1DK100263)以及国家卫生/国家心脏、肺和血液研究所(GrantRO1HL094499)的支持。