研究人员发现治疗2型糖尿病的新靶点

 健康动态     |      2020-10-04

  金泽大学和东京国家卫生与医学中心的研究人员在《自然通讯》中报道了一种调节肝脏摄取葡萄糖的新机制,该机制对2型糖尿病及其治疗有重要意义。

  Sirt 2对HGU的调控模型。NAD+/Sirt2 对GKRP的K126去乙酰化(一种葡萄糖激酶抑制剂蛋白),从而诱导葡萄糖依赖的GKRP与葡萄糖激酶解离,增强HGU。然而在肥胖和糖尿病中,抑制NAD/Sirt 2依赖的GKRP去乙酰化,抑制葡萄糖激酶的解离,降低HGU。

  肝脏摄取葡萄糖异常(HGU)引起餐后血糖升高,也就是我们熟知的餐后高血糖。这种异常在肥胖和2型糖尿病患者中被观察到,并导致心血管并发症的风险增加。虽然肝摄取葡萄糖损伤的确切机制尚不清楚,但越来越多的证据显示, 肝摄取葡萄糖损伤是由肝脏葡萄糖激酶和葡萄糖激酶调节蛋白(GKRP)的异常调节所致。

  现在,由Inoue领导的石川金泽大学的研究小组的和东京国家全球卫生医学中心的合作者证实 :Sirt2(一种去乙酰化酶)通过修饰GKRP调节肝脏葡萄糖激酶的关键分子,这一机制为2型糖尿病的治疗提供了一个潜在的靶点。

  以往的研究表明,信号分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)调控葡萄糖代谢。在研究中,Inoue和他的同事使用体外敲除实验来确定Sirt 2是依赖于NAD+的HGU的中介物。然而,Sirt2并不影响葡萄糖激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的基因表达水平,这暗示Sirt 2是 通过翻译后修饰影响肝葡萄糖摄取。

  在正常细胞中,葡萄糖激酶在低糖条件下与GKRP结合,当葡萄糖水平升高时这两种蛋白发生解离。然而,在糖尿病小鼠的细胞中,即使在高浓度葡萄糖的情况下,解离也不会发生。在目前的研究中,研究人员能够通过过度表达Sirt 2来逆转这种干扰,并表明Sirt 2可以通过直接结合GKRP来调节解离,并以NAD+依赖的方式将其去乙酰化(在K126残基处)。

  研究人员还在小鼠中进行了实验,并且发现表达一种不能被乙酰化干扰HGU的GKRP,表明GKRP的乙酰化涉及到HGU和维持正常的葡萄糖水平。此外,研究人员发现,NAD+依赖的Sirt 2 活性降低和Sirt 2依赖的GKRP去乙酰化缺陷 至少部分地导致肥胖糖尿病小鼠中的HGU异常。

  总体来说,这些结果表明NAD+和Sirt 2 调节HGU和Sirt2通过调节GKRP去乙酰化起作用。作者提出结论:这些发现提示NAD+/Sirt2 依赖的GKRP去乙酰化在HGU正常化的调节中具有重要的作用并且这种调节是靶向2型糖尿病和肥胖的重要治疗靶点,也是HGU损伤的重要机制。

  文章:Watanabe H, Inaba Y, Kimura K, et al. Sirt2 facilitates hepatic glucose uptake by deacetylating glucokinase regulatory protein.[J]. Nature Communications, 2018, 9(1).